Xarelto 15mg tab.N28

Tai yra Xarelto – 15 mg ir 20 mg stiprumo tablečių - preparato charakteristikų santraukos  konsoliduota versija.
Visą oficialią ir išsamią Xarelto preparato charakteristikų santraukos versiją Jūs galite rasti Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu/.

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Xarelto 15 mg plėvele dengtos tabletės
Xarelto 20 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 15 mg arba 20 mg rivaroksabano.
Pagalbinė (‑s) medžiaga (‑os), kurių poveikis žinomas:

Vienoje 15 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 25,4 mg laktozės monohidrato, žr. 4.4 skyrių.
Vienoje 20 mg plėvele dengtoje tabletėje yra 22,9 mg laktozės monohidrato, žr. 4.4 skyrių.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė (tabletė).
Xarelto 15 mg plėvele dengtos tabletės
Raudonos, apvalios, abipus išgaubtos tabletės (diametras – 6 mm, išlinkimo radiusas – 9 mm), pažymėtos BAYER kryželiu vienoje pusėje ir „15“ bei trikampiu kitoje pusėje.

Xarelto 20 mg plėvele dengtos tabletės
Rudai raudonos, apvalios, abipus išgaubtos tabletės (diametras – 6 mm, išlinkimo radiusas – 9 mm), pažymėtos BAYER kryželiu vienoje pusėje ir „20“ bei trikampiu kitoje pusėje.

4. klinikinĖ informacija

4.1  Terapinės indikacijos

Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, esant vienam ar daugiau rizikos veiksnių, pvz., staziniam širdies nepakankamumui, hipertenzijai, ≥ 75 metų amžiui, cukriniam diabetui, anksčiau patirtam insultui arba praeinančiam smegenų išemijos priepuoliui.
Giliųjų venų trombozės (GVT) gydymas ir pasikartojančios GVT bei plaučių embolijos (PE) po ūminės GVT profilaktika suaugusiems.

4.2  Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas
Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika

Rekomenduojama dozė yra 20 mg kartą per parą, tai taip pat yra didžiausia rekomenduojama dozė.
Gydymą Xarelto reikėtų tęsti ilgą laiką, jei insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos nauda yra didesnė negu kraujavimo rizika (žr. 4.4 skyrių).

Jei pacientas pamiršo pavartoti Xarelto dozę, jis turi tai padaryti nedelsdamas ir kitą dieną toliau vartoti preparatą kartą per parą, kaip rekomenduojama. Norint kompensuoti praleistą dozę, negalima vartoti dvigubos dozės tą pačią parą.
GVT gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika

Pradedant gydyti ūminę GVT, pirmas tris savaites rekomenduojama dozė yra po 15 mg du kartus per parą; po to gydymą ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktiką reikia tęsti vartojant 20 mg vieną kartą per parą, kaip nurodyta toliau esančioje lentelėje.

Gydymo trukmę reikia parinkti individualiai, kruopščiai įvertinus gydymo naudos ir kraujavimo rizikos santykį (žr. 4.4 skyrių). Trumpą gydymo trukmę (3 mėn.) reikia rinktis dėl laikinų rizikos veiksnių (pvz., neseniai atliktos chirurginės operacijos, traumos, imobilizacijos), o ilgesnę gydymo trukmę – dėl pastovių rizikos veiksnių arba idiopatinės GVT. Xarelto vartojimo ilgiau nei 12 mėnesių patirtis šiai indikacijai yra ribota.

Jei pacientas pamiršo pavartoti Xarelto dozę gydymo laikotarpiu, kai vartojama po 15 mg du kartus per parą (1‑21 parą), jis turi nedelsdamas tai padaryti, užsitikrindamas, kad per parą suvartos 30 mg Xarelto dozę. Tokiu atveju gali prireikti suvartoti dvi 15 mg tabletes iš karto. Kitą parą pacientas turi toliau vartoti po 15 mg du kartus per parą, kaip rekomenduojama.
Jei pacientas pamiršo pavartoti Xarelto dozę gydymo laikotarpiu, kai vaisto vartojama vieną kartą per parą (22 parą arba vėliau), jis turi nedelsdamas tai padaryti, o kitą dieną toliau vartoti vaistinį preparatą kartą per parą, kaip rekomenduojama. Norint kompensuoti praleistą dozę, negalima vartoti dvigubos dozės tą pačią parą.

Vitamino K antagonistų (VKA) keitimas Xarelto
Pacientams, kuriems taikoma insulto ir sisteminės embolijos profilaktika, VKA vartojimą reikia nutraukti ir gydymą Xarelto pradėti, kai INR (TNS) yra ≤ 3,0.

Pacientams, kurie gydomi nuo GVT ir kuriems taikoma pakartotinos GVT ir PE profilaktika, gydymą VKA reikia nutraukti ir gydymą Xarelto pradėti, kai INR (TNS) yra ≤ 2,5.
Gydymą VKA keičiant gydymu Xarelto, pradėjus vartoti Xarelto, INR (TNS) rodiklis bus klaidingai padidėjęs. INR (TNS) netinka vertinti Xarelto antikoaguliacinį aktyvumą, todėl jo tirti nereikia (žr. 4.5 skyrių).

Xarelto keitimas vitamino K antagonistais (VKA)
Keičiant gydymą Xarelto gydymu VKA, yra nepakankamos antikoaguliacijos tikimybė. Visais atvejais, kai preparatas keičiamas alternatyviu antikoaguliantu, reikia užtikrinti nuolatinę pakankamą antikoaguliaciją. Reikia įsidėmėti, kad Xarelto gali būti viena iš padidėjusio INR (TNS) priežasčių.

Pacientams, kuriems gydymas Xarelto keičiamas gydymu VKA, VKA reikia skirti kartu, kol INR bus ≥ 2,0. Pirmąsias dvi gydymo keitimo paras reikia skirti standartinę pradinę VKA dozę, po to VKA dozę reikia parinkti atsižvelgiant į INR (TNS) reikšmes. Kol pacientas vartoja ir Xarelto ir VKA, INR reikia tirti ne anksčiau nei 24 valandos po ankstesnės Xarelto dozės, prieš vartojant kitą Xarelto dozę. Nutraukus Xarelto vartojimą, INR galima patikimai nustatyti praėjus ne mažiau kaip 24 valandoms po paskutinės dozės (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).
Parenteraliai vartojamų antikoaguliantų keitimas Xarelto

Parentaralinius antikoaguliantus vartojantiems pacientams Xarelto reikia pradėti vartoti likus 0‑2 val. iki kito numatyto parenteralinio vaistinio preparato (pvz., MMMH) vartojimo laiko arba tuo metu, kai nutraukiamas nuolatinis parenteralinio vaistinio preparato (pvz., intraveninio nefrakcionuoto heparino) vartojimas.
Xarelto keitimas parenteraliai vartojamais antikoaguliantais
Pirmąją parenteraliai vartojamo antikoagulianto dozę skirkite tuo metu, kai turėjo būti vartojama kita Xarelto dozė.

Specialių grupių pacientai
Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 50‑80 ml/min.), dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).
Pacientams, kuriems yra vidutinis (kreatinino klirensas 30‑49 ml/min.) arba sunkus (kreatinino klirensas 15‑29 ml/min.) inkstų funkcijos sutrikimas, dozuoti patariama taip, kaip pateikta toliau:
- Insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas, rekomenduojama dozė yra 15 mg vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių).
- GVT gydymui ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktikai pirmąsias tris savaites reikia skirti po 15 mg du kartus per parą. Po to rekomenduojama dozė yra 15 mg vieną kartą per parą, remiantis FK modeliavimu (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Riboti klinikiniai duomenys apie pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 15‑29 ml/min.), rodo, kad rivaroksabano koncentracija plazmoje būna stipriai padidėjusi, todėl šiems pacientams Xarelto reikia skirti atsargiai. Nerekomenduojama skirti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Kepenų funkcijos sutrikimas
Xarelto negalima vartoti pacientams, sergantiems kepenų liga, susijusia su koaguliopatija ir klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo rizika, įskaitant ciroze sergančius pacientus (B ir C kasės pagal Child Pugh) (žr. 4.3 ir 5.2 skyrius).

Senyviems pacientams
Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Kūno svoris
Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Lytis
Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių).

Vaikų populiacija
Xarelto saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 18 metų amžiaus neištirti. Duomenų nėra, todėl Xarelto nerekomenduojama vartoti vaikams, jaunesniems kaip 18 metų.

Vartojimo metodas
Vartoti per burną. Tabletes reikia vartoti valgio metu (žr. 5.2 skyrių).

4.3  Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.
Klinikiniu požiūriu reikšmingas aktyvus kraujavimas.

Kepenų liga, susijusi su koaguliopatija ir klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo rizika, įskaitant ciroze sergančius pacientus (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 5.2 skyrių).
Nėštumo ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

4.4  Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Gydymo laikotarpiu rekomenduojamas klinikinis stebėjimas, paremtas gydymo antikoaguliantais praktika.

Hemoragijos rizika
Klinikinių tyrimų metu gleivinių kraujavimai (t.y. iš nosies, dantenų, virškinimo trakto, lyties organų ir šlapimo takų) ir anemija dažniau buvo pastebėti taikant ilgalaikį gydymą rivaroksabanu, palyginti su gydymu VKA. Taigi, papildant atitinkamą klinikinį stebėjimą, slaptam kraujavimui nustatyti gali būti naudingi ir hemaglobino ir (arba) hematokrito laboratoriniai tyrimai, kurie laikomi tam tinkamais.

Keliems pacientų pogrupiams, kaip nurodyta žemiau, yra padidėjusi kraujavimo rizika. Pradėjus gydymą, šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti dėl kraujavimo komplikacijų požymių bei simptomų ir anemijos (žr. 4.8 skyrių).
Esant bet kokiam nepaaiškinamam hemoglobino sumažėjimui ar kraujospūdžio kritimui, reikia ieškoti kraujavimo vietos.

Inkstų funkcijos sutrikimas
Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.) rivaroksabano koncentracija plazmoje gali būti labai padidėjusi (vidutiniškai 1,6 karto) ir tai gali lemti padidėjusią kraujavimo riziką. Pacientams, kurių kreatinino klirensas 15‑29 ml/min., Xarelto reikia vartoti atsargiai. Nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių kreatinino klirensas < 15 ml/min. (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).
Pacientams, kurių sutrikusi inkstų funkcija, kartu skiriant kitų vaistinių preparatų, kurie yra potencialūs CYP3A4 inhibitoriai (pvz., klaritromicino, telitromicino), Xarelto reikia vartoti atsargiai, nes, remiantis farmakokinetiniu modeliavimu, šiems pacientams padidėja rivaroksabano koncentracija plazmoje.

Sąveika su kitais vaistiniais preparatais
Xarelto nerekomenduojamas pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo grupės priešgrybeliniais preparatais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu) arba ŽIV proteazės inhibitoriais (pvz., ritonaviru). Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs CYP3A4 ir P‑gp inhibitoriai ir dėl to gali klinikiniu požiūriu reikšmingai padidinti rivaroksabano koncentraciją plazmoje (vidutiniškai 2,6 karto), kas gali lemti padidėjusią kraujavimo riziką (žr. 4.5 skyrių).
Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai kartu gydomi hemostazę veikiančiais vaistiniais preparatais, pvz., nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU), acetilsalicilo rūgštimi, trombocitų agregacijos inhibitoriais arba kitais antitromboziniais preparatais. Pacientams, kuriems yra opinės virškinimo trakto ligos rizika, gali būti apsvarstytas atitinkamas profilaktinis gydymas (žr. 4.5 skyrių).

Kiti hemoragijos rizikos veiksniai
Rivaroksabaną, kaip ir kitų antitrombozinių preparatų, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems padidėjusi kraujavimo rizika dėl šių priežasčių:
· įgimti ar įgyti kraujavimo sutrikimai,
· nekontroliuojama sunki arterinė hipertenzija,
· aktyvi opinė virškinimo trakto liga,
· neseniai buvusios virškinimo trakto opos,
· kraujagyslinė retinopatija,
· neseniai buvusi intrakranijinė arba intracerebrinė kraujosruva,
· intraspinalinės ar intracerebrinės kraujagyslinės anomalijos,
· neseniai buvusi galvos smegenų, stuburo arba akių operacija,
· bronchektazės arba buvęs kraujavimas iš plaučių.

Įprastinėmis klinikinėmis sąlygomis gydant rivaroksabanu nereikia stebėti koaguliacijos parametrų. Vis tik, esant klinikinėms indikacijoms, rivaroksabano koncentraciją galima įvertinti pagal kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus testą (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai
Xarelto saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai, tirtas nebuvo. Todėl nėra duomenų, patvirtinančių, kad Xarelto 20 mg (pacientams, kuriems yra vidutinis ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, – 15 mg) šiems pacientams užtikrina pakankamą antikoaguliacinį poveikį. Gydymas Xarelto šiems pacientams nerekomenduojamas.

Pacientai, kuriems yra ūminė plaučių embolija
Xarelto nerekomenduojamas ūminei plaučių embolijai gydyti.

Dozavimo rekomendacijos prieš iš po invazinių procedūrų arba chirurginių intervencijų
Jeigu reikia atlikti invazinę procedūrą arba chirurginę intervenciją, jeigu tai įmanoma, Xarelto vartojimą reikia nutraukti likus mažiausiai 24 valandoms iki intervencijos, remiantis klinikiniu gydytojo sprendimu.
Jeigu procedūros negalima atlikti vėliau, reikia įvertinti padidėjusios kraujavimo rizikos ir intervencijos skubumo santykį.
Po invazinės procedūros ar chirurginės intervencijos Xarelto vartojimą reikia atnaujinti kaip įmanoma greičiau, jei klinikinė situacija leidžia tai padaryti ir pasiekta tinkama hemostazė (žr. 5.2 skyrių).

Informacija apie pagalbines medžiagas
Xarelto sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5  Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

CYP3A4 ir P‑gp inhibitoriai
Kartu vartojant rivaroksabaną ir ketokonazolą (400 mg kartą per parą) arba ritonavirą (600 mg du kartus per parą), 2,6 kartus / 2,5 kartus padidėjo vidutinis rivaroksabano koncentracijos ir laiko kreivės ribojamas plotas (AUC) ir 1,7 kartus / 1,6 kartus padidėjo vidutinė rivaroksabano Cmax, kartu ryškiai padidėjo farmakodinaminiai poveikiai, dėl ko gali padidėti kraujavimo rizika. Todėl Xarelto nerekomenduojama skirti pacientams, kuriems taikomas sisteminis gydymas azolo grupės priešgrybeliniais preparatais, pavyzdžiui, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu ir pozakonazolu, arba ŽIV proteazės inhibitoriais. Šios veikliosios medžiagos yra stiprūs tiek CYP3A4, tiek P‑gp inhibitoriai (žr. 4.4 skyrių).

Manoma, kad veikliosios medžiagos, stipriai slopinančios vieną iš rivaroksabano šalinimo kelių – CYP3A4 arba P‑gp, didina rivaroksabano koncentraciją plazmoje ne taip žymiai. Pavyzdžiui, klaritromicinas (500 mg du kartus per parą), kuris yra laikomas stipriu CYP3A4 inhibitoriumi ir vidutinio stiprumo P‑gp inhibitoriumi, lėmė 1,5 karto vidutinės rivaroksabano koncentracijos AUC padidėjimą ir 1,4 karto Cmax padidėjimą. Šis padidėjimas klinikiniu požiūriu nėra reikšmingas.
Eritromicinas (500 mg tris kartus per parą), CYP3A4 ir P‑gp slopinantis vidutiniškai, lėmė 1,3 karto vidutinių rivaroksabano koncentracijos AUC ir Cmax padidėjimą. Šis padidėjimas klinikiniu požiūriu nėra reikšmingas.

Flukonazolas (400 mg kartą per parą), vertinamas kaip saikingas CYP3A4 inhibitorius, lėmė rivaroksabano AUC padidėjimą vidutiniškai 1,4 karto ir vidutinės Cmax padidėjimą 1,3 karto. Šis padidėjimas nėra vertinamas kaip reikšmingas klinikiniu požiūriu.
Klinikiniai duomenys apie dronedaroną yra riboti, todėl jį reikia vengti skirti kartu su rivaroksabanu.

Antikoaguliantai
Kartu vartojant enoksapariną (40 mg vienkartinė dozė) ir rivaroksabaną (10 mg vienkartinė dozė), buvo stebimas suminis poveikis anti Xa faktoriaus aktyvumui be jokio papildomo poveikio krešėjimo tyrimams (protrombino laikui [PT], daliniam aktyvintam tromboplastino laikui [DATL]). Enoksaparinas neveikė rivaroksabano farmakokinetikos.
Jei pacientas kartu gydomas bet kokiais kitais antikoaguliantais, dėl padidėjusios kraujavimo rizikos reikia imtis atsargumo priemonių (žr. 4.4 skyrių).

NVNU ir trombocitų agregacijos inhibitoriai
Vartojant rivaroksabaną (15 mg) kartu su 500 mg naprokseno doze, jokio kliniškai reikšmingo kraujavimo laiko pailgėjimo nenustatyta. Tačiau gali būti asmenų, kuriems farmakodinaminis atsakas yra stipriau išreikštas.

Jokios klinikiniu požiūriu reikšmingos farmakokinetinės ar farmakodinaminės sąveikos nebuvo nustatyta, kai rivaroksabanas buvo kartu vartojamas su 500 mg acetilsalicilo rūgštimi.
Kartu vartojant klopidogrelį (300 mg įsotinimo dozė ir po jos 75 mg palaikomoji dozė) nebuvo nustatyta jokios farmakokinetinės sąveikos su rivaroksabanu (15 mg), tačiau buvo stebimas reikšmingas kraujavimo laiko pailgėjimas pacientų pogrupiui; tai nekoreliavo su trombocitų agregacija, P‑selektinu arba GPIIb/IIIa receptorių kiekiais.
Turi būti imamasi atsargumo priemonių, jei pacientai yra kartu gydomi nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo (NVNU) (įskaitant acetilsalicilo rūgštį) ir trombocitų agregacijos inhibitoriais, nes šie vaistiniai preparatai dažniausiai didina kraujavimo riziką (žr. 4.4 skyrių).

Varfarinas
Keičiant gydymą vitamino K antagonistu varfarinu (INR nuo 2,0 iki 3,0) į gydymą rivaroksabanu (20 mg) arba gydymą rivaroksabanu (20 mg) į gydymą varfarinu (INR nuo 2,0 iki 3,0), protrombino laikas/INR (Neoplastin) padidėjo daugiau nei adityviai (atskirais atvejais nustatyta INR reikšmė iki 12), tuo tarpu kai poveikis DATL, Xa faktoriaus aktyvumo slopinimui ir endogeninio trombino potencialui buvo adityvus.

Norint ištirti rivaroksabano farmakodinaminį poveikį gydymo keitimo metu, galima atlikti antifaktoriaus Xa aktyvumo, PiCT ir Heptest tyrimus, kadangi varfarinas šių tyrimų neveikia. Ketvirtą parą po paskutinės varfarino dozės pavartojimo visi tyrimai (įskaitant protrombino laiką, DATL, Xa faktoriaus aktyvumo inhibiciją ir ETP) rodė tik rivaroksabano poveikį.
Norint ištirti varfarino farmakodinaminį poveikį gydymo keitimo metu, galima atlikti INR (TNS) tyrimą, esant rivaroksabano Ctrough (praėjus 24 valandoms po paskutinio rivaroksabano pavartojimo), nes šiuo laiku tyrimas bus mažiausiai paveiktas rivaroksabano.
Farmakokinetinės varfarino ir rivaroksabano sąveikos nustatyta nebuvo.

CYP3A4 induktoriai
Rivaroksabaną vartojant kartu su stipriu CYP3A4 induktoriumi rifampicinu, nustatytas vidutinis 50 % vidutinio rivaroksabano AUC sumažėjimas ir kartu – farmakodinaminių poveikių sumažėjimas. Rivaroksabaną vartojant kartu su kitais stipriais CYP3A4 induktoriais (pvz., fenitoinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu arba jonažolės preparatais), gali sumažėti rivaroksabano koncentracija plazmoje. Stipriai veikiančius CYP3A4 induktorius reikia skirti atsargiai.

Kitas kartu skiriamas gydymas
Vartojant rivaroksabaną kartu su midazolamu (CYP3A4 substratas), digoksinu (P‑gp substratas), atorvastatinu (CYP3A4 ir P‑gp substratas) arba omeprazolu (protonų pompos inhibitorius), klinikiniu požiūriu reikšmingos farmakokinetinės arba farmakodinaminės sąveikos nebuvo nustatyta. Rivaroksabanas neslopina ir neindukuoja svarbiausių CYP izoformų, tokių kaip CYP3A4.

Laboratoriniai parametrai
Kaip ir galima tikėtis, rivaroksabano veikimo mechanizmas paveikia krešėjimo parametrus (pvz., protrombino laikas [PT], dalinis aktyvintas tromboplastino laikas [DATL], HepTest) (žr. 5.1 skyrių).

4.6  Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas
Xarelto saugumas ir veiksmingumas nėštumo metu nėra nustatytas. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Dėl galimo reprodukcinio toksiškumo, būdingos kraujavimo rizikos ir rivaroksabano patekimo per placentą, Xarelto negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 skyrių).
Vaisingo amžiaus moterys turi stengtis nepastoti gydymo rivaroksabanu metu.

Žindymas
Xarelto saugumas ir veiksmingumas žindyvėms nėra nustatytas. Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad rivaroksabanas yra išskiriamas į pieną. Todėl Xarelto negalima vartoti žindymo metu (žr. 4.3 skyrių). Reikia nuspręsti, ar nutraukti žindymą, ar nutraukti/susilaikyti nuo gydymo preparatu.

Vaisingumas
Rivaroksabano poveikį vaisingumui įvertinančių specifinių tyrimų su žmonėmis neatlikta. Žiurkių patelių ir patinų vaisingumo tyrime poveikis nebuvo nustatytas (žr. 5.3 skyrių).

4.7  Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Xarelto gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus veikia silpnai. Buvo gauta pranešimų apie dažnas nepageidaujamas reakcijas: sinkopę ir galvos svaigimą (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems pasireiškia šios nepageidaujamos reakcijos, vairuoti ir valdyti mechanizmų negalima.

4.8  Nepageidaujamas poveikis

Pranešta, kad iš viso maždaug 73 % pacientų, pavartojusių bent vieną rivaroksabano dozę, gydymo laikotarpiu pasireiškė nepageidaujamų reiškinių. Maždaug 24 % pacientų, kurie patyrė nepageidaujamus reiškinius, tyrėjai šiuos reiškinius įvertino kaip susijusius su gydymu. 10 mg Xarelto vartojusių tiriamųjų grupėje, kuriems buvo atliekama klubo ar kelio sąnario pakeitimo operacija, kraujavimo reiškiniai pasireiškė maždaug 6,8 % pacientų, o anemija – maždaug 5,9 % pacientų. Tiriamųjų grupėje, kurie arba gydėsi GVT po 15 mg Xarelto du kartus per parą ir po to tęsė gydymą 20 mg kartą per parą, arba vartojo 20 mg kartą per parą dozę pasikartojančios GVT ir PE profilaktikai, kraujavimas pasireiškė maždaug 22,7 % pacientų, o anemija – maždaug 1,8 % pacientų. Pacientų, kuriems taikyta insulto ir sisteminės embolijos profilaktika, grupėje bet kokio tipo ir sunkumo kraujavimo dažnis buvo 28 atvejai 100-ui paciento metų, o anemijos dažnis – 2,5 atvejo 100‑ui paciento metų.

Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje
Xarelto vartojimo metu nustatytų nepageidaujamų reakcijų dažniai apibendrinti pagal organų sistemų klases (taikant MedDRA terminologiją) ir dažnį toliau pateiktoje 2 lentelėje.

Dažniai yra apibrėžiami taip:
dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10);
nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100);
reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000);
dažnis nežinomas: negali būti įvertintas pagal turimus duomenis.

2 lentelė: viso gydymo metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta III fazės tyrimuose (venų tromboembolijos (VTE) profilaktika suaugusiems pacientams, kuriems atliekama planinė klubo arba kelio sąnario pakeitimo operacija(VTE‑P), GVT gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika (DVT‑T), insulto ir sisteminės embolijos profilaktika pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas (VNPV)

A: stebėta VTE‑P po apatinių galūnių didžiųjų ortopedinių operacijų;
B: stebėta DVT‑T kaip labai dažnas jaunesnėms nei 55 metų amžiaus moterims

*) Šios reakcijos pasireiškė kituose nei III fazės klinikiniuose tyrimuose pacientams, kuriems buvo atliekamos didžiosios apatinių galūnių ortopedinės operacijos, pacientams, kuriems taikytas GVT gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika, arba pacientams, kuriems taikyta insulto ir sisteminės embolijos profilaktika.

Pasirinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas
Dėl farmakologinio veikimo mechanizmo Xarelto vartojimas gali būti susijęs su padidėjusia slapto ar akivaizdaus kraujavimo rizika iš bet kurio audinio ar organo, todėl gali pasireikšti pohemoraginė anemija. Požymiai, simptomai ir sunkumas (įskaitant mirties atvejus) yra skirtingi ir priklauso nuo vietos ir kraujavimo intensyvumo ir (arba) anemijos laipsnio (žr. skyrelį „Gydymas esant kraujavimui“ 4.9 skyriuje). Klinikinių tyrimų metu gleivinių kraujavimai (t.y. iš nosies, dantenų, virškinimo trakto, lyties organų ir šlapimo takų) ir anemija dažniau buvo pastebėti taikant ilgalaikį gydymą rivaroksabanu, palyginti su gydymu VKA. Taigi, papildant atitinkamą klinikinį stebėjimą, slaptam kraujavimui nustatyti gali būti naudingi ir hemaglobino ir (arba) hematokrito laboratoriniai tyrimai, kurie laikomi tam tinkamais. Gali būti padidėjusi kraujavimo rizika tam tikroms pacientų grupėms, pvz., tiems pacientams, kurie serga nekontroliuojama sunkia arterine hipertenzija ir (arba) kartu gydomi kitais vaistiniais preparatais, kurie paveikia hemostazę (žr. skyrelį „Hemoragijos rizika“ 4.4 skyriuje). Menstruacinis kraujavimas gali būti intensyvesnis ir (arba) trukti ilgiau. Hemoraginės komplikacijos gali pasireikšti silpnumu, blyškumu, svaiguliu, galvos skausmu ar nepaaiškinamu tinimu, dusuliu ir nepaaiškinamu šoku. Kai kuriais atvejais, kaip anemijos pasekmė, stebėti širdies išemijos simptomai, pvz., krūtinės skausmas arba krūtinės angina.

Pranešta apie žinomas antrines sunkaus kraujavimo komplikacijas, pvz., ankštumo sindromą ir inkstų nepakankamumą dėl hipoperfuzijos vartojant Xarelto. Todėl reikia apsvarstyti kraujavimo galimybę, įvertinant bet kokiais antikoaguliantais gydomo paciento būklę.

4.9  Perdozavimas

Pranešta apie retus perdozavimo iki 600 mg atvejus be kraujavimo komplikacijų arba kitų nepageidaujamų reakcijų. Dėl ribotos absorbcijos, vartojant 50 mg ir didesnes rivaroksabano dozes, numatoma, kad vidutinė plazmos koncentracija toliau nebedidės.
Specifinio priešnuodžio prieš farmakodinaminį rivaroksabano poveikį nėra.

Reikėtų skirti aktyvintosios anglies, taip sumažinant absorbciją po rivaroksabano perdozavimo.
Gydymas esant kraujavimui

Jei pacientui, vartojančiam rivaroksabano, pasireiškė kraujavimo komplikacija, reikia atidėti kitą rivaroksabano dozę arba nutraukti gydymą. Rivaroksabano pusinis eliminacijos laikas yra maždaug nuo 5 iki 13 valandų (žr. 5.2 skyrių). Gydymas turi būti individualus, atsižvelgiant į kraujavimo sunkumą ir vietą. Kai reikia, galima skirti atitinkamą simptominį gydymą, pvz., mechaninę kompresiją (pvz., stipriai kraujuojant iš nosies), chirurginę hemostazę taikant kraujavimo stabdymo procedūras, skysčių papildymą ir hemodinamikos palaikymą, kraujo preparatų (raudonųjų kraujo kūnelių ar šviežiai šaldytos plazmos, atsižvelgiant į tai, ar su kraujavimu yra susijusi anemija, ar koagulopatija) ar trombocitų transfuziją.
Jei kraujavimo negalima sustabdyti anksčiau paminėtomis priemonėmis, reikia spręsti dėl specifinio atvirkštinio prokoaguliacinio preparato, pvz., protrombino komplekso koncentrato (PKK), aktyvuoto protrombino komplekso koncentrato (APKK) ar rekombinantinio VIIa faktoriaus (r‑FVIIa) skyrimo. Tačiau klinikinė patirtis skiriant šių preparatų rivaroksabanu gydomiems pacientams yra labai ribota. Ši rekomendacija taip pat yra paremta ribotais ikiklinikiniais duomenimis. Reikėtų iš naujo apsvarstyti rekombinantinio VIIa faktoriaus dozės parinkimą ir titruoti, atsižvelgiant į tai, kaip gerės kraujavimo rodikliai.

Nemanoma, kad protamino sulfatas ir vitaminas K turėtų poveikį rivaroksabano antikoaguliaciniam aktyvumui. Patirties, skiriant antifibrinolitinius preparatus (traneksamino rūgštį, aminokaproinę rūgštį) rivaroksabano vartojantiems asmenims, nėra. Nei mokslinio naudos patvirtinimo, nei patirties, skiriant sisteminius hemostatikus (desmopresiną, aprotininą) rivaroksabanu gydomiems pacientams, nėra. Daug rivaroksabano prisijungia prie plazmos baltymų, todėl manoma, kad dializės metu jo nepasišalina.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antitromboziniai preparatai, ATC kodas – B01AX06.

Veikimo mechanizmas
Rivaroksabanas yra labai selektyvus tiesioginis Xa faktoriaus inhibitorius, biologiškai įsisavinamas geriant. Xa faktoriaus slopinimas sutrikdo vidinius ir išorinius kelius kraujo koaguliacijos procese, slopindamas trombino gamybą ir trombų susidarymą. Rivaroksabanas neslopina trombino (aktyvuotas II faktorius) ir poveikis trombocitams nebuvo nustatytas.

Farmakodinaminis poveikis
Žmonėms buvo stebėtas nuo dozės priklausomas Xa faktoriaus slopinimas. Protrombino laiką (PT) rivaroksabanas veikia priklausomai nuo dozės, stipriai koreliuojant su plazmos koncentracija (r vertė lygi 0,98), jei tyrimui naudojamas Neoplastin. Naudojant kitus reagentus, gaunami skirtingi rezultatai. PT nuskaitymas turi būti atliekamas per keletą sekundžių, nes INR (Tarptautinis normalizuotas santykis) yra kalibruotas ir pritaikytas kumarinams ir jo negalima naudoti jokiems kitiems antikoaguliantams.

Pacientams, kuriems rivaroksabanas skiriamas GVT gydymui ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktikai, 5/95 procentilių PT (Neoplastin), praėjus 2‑4 valandoms po tabletės pavartojimo (t.y. maksimalaus poveikio metu), vartojant po 15 mg rivaroksabano du kartus per parą, svyravo nuo 16 iki 33 sekundžių, o vartojant 20 mg rivaroksabano kartą per parą – nuo 15 iki 30 sekundžių. Sumažėjus koncentracijai (praėjus 8‑16 valandų po tabletės pavartojimo), 5/95 procentilių, vartojant po 15 mg du kartus per parą, svyravo nuo 14 iki 25 sekundžių, o vartojant 20 mg kartą per parą (praėjus 18‑30 valandų po tabletės pavartojimo) – nuo 13 iki 21 sekundės.
Pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas ir rivaroksabano skiriama insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai, 5/95 procentilių PT (Neoplastin), praėjus 1‑4 valandoms po tabletės pavartojimo (t.y. maksimalaus poveikio metu), vartojant 20 mg rivaroksabano kartą per parą, buvo nuo 14 iki 40 sekundžių, o esant vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui ir vartojant 15 mg rivaroksabano kartą per parą – nuo 10 iki 50 sekundžių. Sumažėjus koncentracijai (praėjus 16‑36 valandoms po tabletės pavartojimo), 5/95 procentilių, vartojant 20 mg kartą per parą, svyravo nuo 12 iki 26 sekundžių, o esant vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimui ir vartojant 15 mg kartą per parą – nuo 12 iki 26 sekundžių.

Aktyvuotas dalinis tromboplastino laikas (DATL) ir HepTest pailgėja taip pat priklausomai nuo dozės, tačiau jie nerekomenduojami vertinant rivaroksabano farmakodinamiką. Įprastinėmis klinikinėmis sąlygomis gydant rivaroksabanu nereikia stebėti koaguliacijos parametrų.
Vis tik, esant klinikinėms indikacijoms, rivaroksabano koncentraciją galima įvertinti pagal kalibruotą kiekybinį anti-Xa faktoriaus testą (žr. 5.2 skyrių).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas
Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas

Xarelto klinikinė programa buvo sukurta siekiant įrodyti Xarelto veiksmingumą insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai pacientams, kuriems yra su vožtuvų liga nesusijęs prieširdžių virpėjimas.
Pagrindiniame dvigubai koduotame ROCKET AF tyrime, 14 264 tiriamųjų buvo skirtas Xarelto 20 mg kartą per parą (tiriamiesiems, kurių kreatinio klirensas 30‑49 ml/min. – 15 mg kartą per parą) arba varfarinas, titruotas iki tikslinės INR reikšmės 2,5 (terapinis intervalas nuo 2,0 iki 3,0). Vidutinė gydymo trukmė buvo 19 mėnesių, bendra gydymo trukmė – iki 41 mėnesio.

34,9 % tiriamųjų vartojo acetilsalicilo rūgštį, o 11,4 % vartojo III klasės antiaritminių vaistų, įskaitant amjodaroną.
Xarelto buvo ne prastesnis už varfariną, vertinant bendrą insulto ir ne CNS sisteminės embolijos atvejų, kaip pirminių vertinamųjų baigčių, skaičių. Protokolą atitinkančioje populiacijoje, kurioje taikytas gydymas, insultas arba sisteminė embolija pasireiškė 188 rivaroksabaną vartojusiems pacientams (1,71 % per metus) ir 241 varfariną vartojusiems pacientams (2,16 % per metus) (rizikos santykis 0,79; 95 % CI, 0,66‑0,96; P<0,001, ne blogesnio rezultato tyrimas). Visus atsitiktinės atrankos būdu į tyrimą įtrauktus pacientus įvertinus taikant ITT (ketintų gydyti tiriamųjų analizę), pirminiai įvykiai pasireiškė 269 rivaroksabaną vartojusiems pacientams (2,12 % per metus) ir 306 varfariną vartojusiems pacientams (2,42 % per metus) (rizikos santykis 0,88; 95 % CI, 0,74‑1,03; P<0,001, ne blogesnio rezultato tyrimas; P=0,117, pranašumo tyrimas). Antrinių vertinamųjų baigčių rezultatai, kurie buvo tiriami hierarchine tvarka ITT analizės būdu, yra pateikti 3 lentelėje.

Varfarino grupės pacientams INR reikšmės buvo terapiniame intervale (nuo 2,0 iki 3,0) vidutiniškai 55 % laiko (mediana 58 %; tarpkvartilinis plotis nuo 43 iki 71). Rivaroksabano poveikis centrinio TTR (laiko iki tikslinio INR intervalo nuo 2 iki 3) lygmenyje vienodo dydžio kvartilėse (sąveikos P=0,74) nesiskyrė. Aukščiausioje kvartilėje (vertinant pagal centrą) rizikos santykis vartojant rivaroksabaną, palyginti su varfarinu, buvo 0,74 (95 % CI, 0,49‑1,12).
Svarbiausi saugumo rezultatai (didžiojo ir ne didžiojo klinikiniu požiūriu reikšmingo kraujavimo atvejų dažnis)  buvo panašūs abiejose tyrimo grupėse (žr. 4 lentelę).

3 lentelė: veiksmingumo rezultatai, gauti III fazės ROCKET AF

4 lentelė: saugumo rezultatai, gauti III fazės ROCKET AF

GVT gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika
Xarelto klinikinė programa buvo sukurta siekiant įrodyti Xarelto veiksmingumą, skiriant pradinį ir tęstinį ūminės GVT gydymą ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktiką.

Dviejuose atsitiktinės atrankos kontroliuojamuose III fazės tyrimuose (Einstein GVT ir Einstein Extention) buvo tirta daugiau nei 4600 tiriamųjų. Bendra gydymo trukmė abiejuose tyrimuose buvo iki 21 mėnesio.
Einstein GVT tyrime, kuriame vertintas GVT gydymas ir pasikartojančios GVT bei PE profilaktika ir  tirti 3449 pacientai, sergantys ūmine GVT (pacientai, kuriems buvo simptominė PE, buvo pašalinti iš tyrimo). Gydymas truko 3, 6 arba 12 mėnesių, priklausomai nuo klinikinio tyrėjo sprendimo.

Pradinio ūminės GVT 3 savaičių trukmės gydymo laikotarpiu du kartus per parą buvo skiriama po 15 mg rivaroksabano. Po to buvo skiriama 20 mg rivaroksabano kartą per parą.
Palyginamajam gydymui mažiausiai 5 paras kartu su vitamino K antagonistu buvo skiriamas enoksaparinas, kol protrombino laikas / INR (TNS) pasiekė terapinį intervalą (³ 2,0). Gydymas buvo tęsiamas vitamino K antagonistu, kurio dozė buvo parenkama atsižvelgiant į protrombino laiko / INR (TNS) reikšmes ir siekiant, kad jos būtų terapiniame intervale tarp 2,0 ir 3,0.

Einstein Extention tyrime buvo vertinta pasikartojančios GVT ir PE profilaktika ir tirti 1197 pacientai, sergantys GVT arba PE. Pacientams, kuriems buvo baigtas 6‑12 mėnesių trukmės gydymas nuo venų tromboembolijos, papildomas gydymas truko dar 6 arba 12 mėnesių, priklausomai nuo klinikinio tyrėjo sprendimo. Xarelto 20 mg kartą per parą buvo lyginamas su placebu.
Abiejuose III fazės tyrimuose taikyti tie patys iš anksto numatyti pirminio ir antrinio veiksmingumo rezultatų kriterijai. Pirminio veiksmingumo rezultatų kriterijai buvo simptominės pasikartojančios VTE atvejai, apibrėžiami kaip pasikartojančios GVT ir mirtinos arba nemirtinos PE atvejų suma. Antrinio veiksmingumo rezultatų kriterijai buvo apibrėžiami kaip pasikartojančios GVT, nemirtinos PE ir mirties dėl bet kokios priežasties atvejų suma.

Einstein GVT tyrime (žr. 5 lentelę) rivaroksabano pirminio veiksmingumo rezultatai buvo ne prastesni už enoksaparino / VKA (p < 0,0001 (ne blogesnio rezultato tyrimas); rizikos santykis: 0,680 (0,443‑1,042), p = 0,076 (pranašumo tyrimas)). Buvo nustatyta iš anksto specifikuota galutinė klinikinė nauda (pirminio veiksmingumo rezultato kriterijai plius didžiojo kraujavimo atvejai), esant rizikos santykiui 0,67 ((95 % CI = 0,47‑0,95), nominali p reikšmė p = 0,027) rivaroksabano naudai. INR reikšmės vidutiniškai 60,3 % laiko buvo terapiniame intervale, kai vidutinė gydymo trukmė buvo 189 dienos, ir atitinkamai 55,4 %, 60,1 % bei 62,8 % laiko 3, 6 ir 12 mėnesių trukmės gydymo grupėse. Enoksaparino/VKA grupėje nebuvo aiškaus ryšio tarp vidutinio centrinio TTR (laiko iki tikslinio INR intervalo nuo 2 iki 3) vienodo dydžio tertilėse ir pasikartojančios VTE dažnio (sąveikos P=0,932). Aukščiausioje tertilėje (vertinant pagal centrą) rizikos santykis vartojant rivaroksabaną, palyginti su varfarinu, buvo 0,69 (95 % CI, 0,35-1,35).

Pirminio saugumo rezultatai (didžiųjų arba klinikiniu požiūriu reikšmingų nedidžiųjų kraujavimo atvejų dažnis) ir antrinio saugumo rezultatai (didžiojo kraujavimo atvejų dažnis) buvo panašūs abiejose gydymo grupėse.
Einstein Extention tyrime (žr. 6 lentelę) rivaroksabanas, vertinant pirminio ir antrinio veiksmingumo rezultatus, buvo pranašesnis už placebą. Tiriant pirminio saugumo rezultatus (didžiojo kraujavimo atvejus) pacientų, vartojusių rivaroksabano 20 mg kartą per parą, grupėje, atvejų dažnis buvo nežymiai didesnis, palyginti su placebu. Antrinio saugumo rezultatų tyrimas (didžiųjų ar klinikiniu požiūriu reikšmingų nedidžiųjų kraujavimo atvejų) parodė didesnį atvejų dažnį pacientams, vartojusiems rivaroksabano 20 mg kartą per parą, palyginti su placebu.

Abiejuose – Einstein GVT ir Einstein Extention – tyrimuose tiriamiesiems, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30‑49 ml/min.) buvo skiriama tokia pati dozė kaip ir tiriamiesiems, kurių kreatino klirensas buvo > 50 ml/min. (t. y. po 15 mg du kartus per parą tris savaites ir 20 mg kartą per parą nuo 22 paros ir vėliau).

Vaikų populiacija
Europos vaistų agentūra atidėjo įsipareigojimą pateikti tyrimų, atliktų su Xarelto viename ar daugiau vaikų populiacijos pogrupių, gydant tromboembolijos reiškinius, rezultatus. Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti tyrimų, atliktų su Xarelto visuose vaikų pogrupiuose tromboembolijos reiškinių profilaktikai, rezultatų. Informaciją apie vartojimą vaikams žr. 4.2 skyriuje.

5.2  Farmakokinetinės savybės

Absorbcija
Rivaroksabanas yra greitai rezorbuojamas ir didžiausia koncentracija (Cmax) susidaro praėjus 2‑4 val. po tabletės pavartojimo.

Išgertas rivaroksabanas beveik visas rezorbuojamas ir biologinis geriamojo rivaroksabano prieinamumas, pavartojus 10 mg dozę, yra didelis (80‑100 %), nepriklausomai nuo to, ar preparatas  vartojamas valgio metu. Vartojant 10 mg dozę valgio metu, rivaroksabano AUC ar Cmax nekinta.
20 mg tabletę vartojant nevalgius, dėl sumažėjusio rezorbcijos masto biologinis prieinamumas yra 66 %. Kai Xarelto 20 mg tabletės vartojamos valgio metu, AUC vidutiniškai padidėja 39 %, palyginti su tablečių vartojimu nevalgius, kas rodo beveik visišką rezorbciją ir didelį geriamojo preparato biologinį prieinamumą. Xarelto 15 mg ir 20 mg reikia vartoti valgio metu (žr. 4.2 skyrių).

Rivaroksabano farmakokinetika yra maždaug tiesinė, kai jo skiriama iki 15 mg vieną kartą per parą nevalgius. Pavalgius Xarelto 10 mg, 15 mg ir 20 mg tablečių farmakokinetika buvo proporcinga dozei. Skiriant didesnes rivaroksabano dozes, gaunama dėl susiskaidymo ribojama rezorbcija su sumažėjusiu biologiniu prieinamumu ir sumažėjusiu rezorbcijos greičiu, didinant dozę.
Rivaroksabano farmakokinetikos kintamumas yra vidutinis, kintamumas tarp pacientų (CV%), svyruoja nuo 30 % iki 40 %.

Pasiskirstymas
Daug vaistinio preparato prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų (apie 92–95%); daugiausia serumo albuminų. Pasiskirstymo tūris yra vidutinis, Vss yra maždaug 50 litrų.

Biotransformacija ir eliminacija
Maždaug 2/3 paskirtos rivaroksabano dozės metaboliškai suardoma ir pusė to kiekio yra pašalinama per inkstus, o pusė su išmatomis. Likusi 1/3 skirtos dozės šalinama nepakitusia veikliosios medžiagos forma su šlapimu tiesioginės ekskrecijos per inkstus būdu, daugiausiai aktyvios inkstų sekrecijos būdu.

Rivaroksabanas yra metabolizuojamas veikiant CYP3A4, CYP2J2 ir nuo CYP nepriklausomais mechanizmais. Morfolinono dalies oksidacinis irimas ir amido jungčių hidrolizė yra pagrindinės biotransformacijos sritys. Remiantis in vitro tyrimais, rivaroksabanas yra P‑gp (P‑glikoproteino) ir Bcrp (krūties vėžio atsparumo baltymas) pernašų baltymų substratas.
Nepakitęs rivaroksabanas yra svarbiausias darinys žmogaus plazmoje, svarbių ar aktyvių cirkuliuojančių metabolitų nėra. Sisteminis klirensas yra apie 10 l/val., dėl to rivaroksabanas gali būti priskiriamas prie mažo klirenso medžiagų. 1 mg dozę suleidus į veną, pusinės eliminacijos periodas trunka apie 4,5 valandos. Išgėrus eliminacija yra ribojama dėl absorbcijos greičio. Rivaroksabano galutinis pusinės eliminacijos iš kraujo plazmos laikas jauniems asmenims yra nuo 5 iki 9 valandų, senyviems asmenims – nuo 11 iki 13 valandų.
Specialiųjų grupių pacientai

Lytis
Klinikiniu požiūriu reikšmingų farmakokinetikos ir farmakodinamikos skirtumų tarp vyrų ir moterų nebuvo nustatyta.

Senyvi pacientai
Senyviems pacientams nustatyta didesnė koncentracija plazmoje nei jaunesniems pacientams, ir vidutinė AUC vertė buvo apytiksliai 1,5 karto didesnė daugiausia dėl sumažėjusio (tikrojo) bendro ir inkstų klirenso. Dozės koreguoti nereikia.

Skirtingas svoris
Svorio kraštutinumai (< 50 kg arba > 120 kg) turėjo tik mažai įtakos rivaroksabano plazmos koncentracijai (mažiau nei 25 %). Dozės koreguoti nereikia.

Etniniai skirtumai
Atsižvelgiant į rivaroksabano farmakokinetiką ir farmakodinamiką, kliniškai reikšmingų skirtumų tarp baltųjų, afroamerikiečių, ispanų, japonų ar kiniečių etninių grupių pacientų nebuvo nustatyta.

Kepenų funkcijos sutrikimas
Ciroze sergantiems pacientams, kuriems buvo lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (A klasė pagal Child Pugh ), buvo stebimi tik nedideli rivaroksabano farmakokinetikos pakitimai (vidutiniškai 1,2 karto padidėjęs rivaroksabano AUC), beveik palyginami su atitinkama sveikų asmenų kontroline grupe. Ciroze sergantiems pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (B klasė pagal Child Pugh), rivaroksabano vidutinis AUC buvo žymiai padidėjęs 2,3 karto, palyginti su sveikų savanorių. Laisvas AUC padidėjo 2,6 karto. Šių pacientų rivaroksabino eliminacija taip pat buvo susilpnėjusi, panašiai kaip ir pacientų, kuriems buvo vidutinio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas. Nėra duomenų apie pacientus, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.

Xa faktoriaus aktyvumo slopinimas pacientams, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo padidėjęs 2,6 karto, palyginti su sveikų savanorių, PT (angl. prothrombin time) buvo pailgėjęs panašiai ‑ 2,1 karto. Pacientai, kuriems buvo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, buvo jautresni rivaroksabanui, todėl buvo didesnis jų FK/FD santykis tarp koncentracijos ir PT.
Xarelto negalima vartoti pacientams, kurie serga kepenų ligomis, susijusiomis su koagulopatija ir klinikiniu požiūriu reikšminga kraujavimo rizika, įskaitant pacientus, sergančius ciroze (B ir C klasės pagal Child Pugh) (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas
Rivaroksabano koncentracijos padidėjimas koreliavo su inkstų funkcijos susilpnėjimu vertinant kreatinino klirenso tyrimus. Asmenims, kuriems buvo lengvas (kreatinino klirensas 50–80 ml/min.), vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas 30–49 ml/min.) ir sunkus (kreatinino klirensas 15–29 ml/min) inkstų funkcijos sutrikimas, rivaroksabano koncentracija plazmoje (AUC) buvo atitinkamai 1,4, 1,5 ir 1,6 karto padidėjusi. Atitinkamai buvo ryškesnis farmakodinaminio poveikio sustiprėjimas. Asmenims, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, bendras Xa faktoriaus aktyvumo slopinimas buvo padidėjęs atitinkamai 1,5, 1,9 ir 2,0 karto, palyginti su sveikais savanoriais; PT pailgėjimas buvo padidėjęs atitinkamai 1,3, 2,2 ir 2,4 karto. Duomenų apie pacientus, kurių kreatinino klirensas <15 ml/min., nėra.

Daug rivaroksabano prisijungia prie žmogaus plazmos baltymų, todėl manoma, kad dializės metu jo nepašalinama.
Nerekomenduojama skirti pacientams, kurių kreatinino klirensas <15 ml/min. Pacientams, kurių kreatinino klirensas 15‑29 ml/min., Xarelto reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių).

Pacientų farmakokinetikos duomenys
Pacientams, vartojusiems 20 mg rivaroksabano kartą per parą ūminei giliųjų venų trombozei (GVT) gydyti, geometrinis koncentracijos vidurkis (90 % prognozavimo intervalas), praėjus 2‑4 val. ir maždaug 24 val. po preparato pavartojimo (apytiksliai tai atitinka didžiausią ir mažiausią koncentraciją laikotarpiu tarp dozių) atitinkamai buvo 215 (22‑535) ir 32 (6‑239) μg/l.

Farmakokinetikos ir farmakodinamikos santykis
Rivaroksabano koncentracijos plazmoje ir keleto FD baigčių (Xa faktoriaus slopinimas, PT, DATL, Heptest) farmakokinetikos/farmakodinamikos (FK/FD) santykis buvo vertinamas paskyrus įvairias dozes (po 5–30 mg du kartus per parą). Rivaroksabano koncentracijos ir Xa faktoriaus aktyvumo santykį geriausiai apibrėžia Emax modelis. Bendrai tiesinių atkarpų modelis duomenis PT atveju apibrėžė geriau. Priklausomai nuo naudotų skirtingų PT reagentų, nuolydžio reikšmės buvo labai skirtingos. Naudojant neoplastiną PT, bazinis PT buvo apie 13 s, o nuolydis buvo apie 3‑4 s/(100 µg/l). FK/FD tyrimų rezultatai II ir III fazėse atitiko duomenis, kurie buvo gauti su sveikais asmenimis.

Vaikų populiacija
Saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų amžiaus neištirti.

5.3  Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Įprastų farmakologinio saugumo, vienkartinės dozės toksiškumo, fototoksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.
Poveikis, stebimas kartotinių dozių toksiškumo tyrimų metu, daugiausia pasireiškė dėl didelio farmakodinaminio rivaroksabino aktyvumo. Atliekant tyrimus su žiurkėmis, buvo stebėtos didesnės IgG ir IgA koncentracijos plazmoje, esant klinikiniu požiūriu reikšmingai ekspozicijai.

Poveikio žiurkių patinų arba patelių vaisingumui nepastebėta. Tyrimai su gyvūnais parodė reprodukcinį toksiškumą, susijusį su farmakologiniu rivaroksabano veikimo pobūdžiu (pvz., hemoraginės komplikacijos). Buvo stebimas toksinis poveikis embrionui ir vaisiui (persileidimas po implantacijos, kaulėjimo proceso sulėtėjimas arba progresavimas, daugybinės šviesios dėmės kepenyse) ir didesnis bendrųjų apsigimimų dažnis bei pakitimai placentoje, esant kliniškai reikšmingoms koncentracijoms plazmoje. Prenatalinių ir postnatalinių tyrimų su žiurkėmis metu, skiriant vaisingoms patelėms toksiškas dozes, buvo stebimas sumažėjęs palikuonių gyvybingumas.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1  Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis:
Mikrokristalinė celiuliozė

Kroskarmelozės natrio druska
Laktozės monohidratas

Hipromeliozė
Natrio laurilsulfatas
Magnio stearatas

Plėvelė:
Makrogolis 3350
Hipromeliozė
Titano dioksidas (E171)
Raudonasis geležies oksidas (E172)

6.2  Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

6.3  Tinkamumo laikas

3 metai

6.4  Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5  Talpyklės pobūdis ir jos turinys

Xarelto 15 mg plėvele dengtos tabletės
PP/aliuminio folijos lizdinės plokštelės dėžutėse po 14, 28, 42 arba 98 plėvele dengtas tabletes arba perforuotos vienadozės lizdinės plokštelės dėžutėse po 10 x 1 arba 100 x 1 plėvele dengtą tabletę.
Xarelto 20 mg plėvele dengtos tabletės
PP/aliuminio folijos lizdinės plokštelės dėžutėse po 14, 28 arba 98 plėvele dengtas tabletes arba perforuotos vienadozės lizdinės plokštelės dėžutėse po 10 x 1 arba 100 x 1 plėvele dengtą tabletę.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6  Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų atliekoms tvarkyti nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Vokietija

8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (‑IAI)

Xarelto 15 mg plėvele dengtos tabletės
EU/1/08/472/011-016
Xarelto 20 mg plėvele dengtos tabletės
EU/1/08/472/017-021

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

Rinkodaros teisė pirmą kartą suteikta 2008 m. rugsėjo 30 d.
10.  TEKSTO PERŽIŪROS DATA
2012/05

Šaltinis:EMEA